4년 전 소중한 사람들을 지키기 위해 모두의 기억에서 사라진 피터 파커. 친절한 이웃 스파이더맨으로서 뉴욕을 지키며 고독한 삶을 살아가던 피터는 어느 날, 예상치 못한 DNA 변이로 인해 통제 불가능한 힘에 사로잡히고 그의 정체를 알고 있는 적까지 마주하게 된다.